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L'ibogaïne en psychothérapie et dans la lutte contre les pharmacodépendances aux stupéfiants
Robert GOUTAREL, Directeur de Recherche Honoraire au C.N.R.S.;
Otto GOLLNHOFER et Roger SILLANS, ethnologues, C.N.R.S.
(France, Centre National de la Recherche Scientifique)
I
Historique
Le Tabernanthe iboga H. Bn. est une apocynacée arbustive
d'Afrique équatoriale dont les racines sont utilisées, au Gabon, à
faibles doses comme stimulant et à hautes doses pendant la cérémonie
d'admission à la société initiatique gabonnaise du Bwiti. Quatre périodes
sont décrites: les trois premières sont relatives aux études
pharmacodynamiques conduites en France (1864-1905 et 1940-1970) puis aux
Etats-Unis, essentiellement, les travaux de Ciba (1950-1970). La faible
toxicité aiguë et chronique de l'ibogaïne est établie (Dahir, 1971).
L'ibogaïne inhibe l'oxydation de la sérétonine et catalyse
celle des catécholamines par une MAO (monoamine oxydase), la cæruloplasmine
(Barrass et Coult, 1972). L'ibogaïne est une sorte d'hallucinogène à
hautes doses (onirophrénique).
La période actuelle commence vers 1960 et couvre les applications de
l'ibogaïne en psychothérapie et en psychanalyse selon Naranjo (1969), et
dans la lutte contre la dépendance aux drogues selon Howard S. Lotsof. Le
rôle de l'iboga dans les cérémonies d'initiation au Bwiti ont été étudiées
par des ethnologues au Gabon. L'intoxication par l'iboga est caractérisées
par quatre phases. Les trois premières sont essentiellement freudiennes
tandis que la quatrième reflète l'inconscient collectif de la tribu et a
quelques similitudes avec l'expérience de la mort prochaine (NDE). La méthode
de Naranjo atteint seulement l'étape freudienne, tandis que celle de de
H.S. Lotsof atteint un stade comparable à la quatrième phase (NDE).
En se référant à une récente évidence
"neuroscientifique" concernant le mode d'action de l'ibogaïne,
le "National Institute of Drug Abuse" (NIDA) a ajouté l'ibogaïne
à la liste des drogues dont l'activité, dans le traitement de la dépendance
aux stupéfiants, doit être examinée. L'ibogaïne bloque la stimulation
de la dopamine mésolimbique et striatale, induite par la morphine et par
la cocaïne, et réduit la self-administration intraveineuse de morphine
chez le rat.
Note sur la structure de l'ibogaïne
Les investigations chimiques dans le but d'établir la structure de
l'ibogaïne ont été entreprise par deux groupes de chercheurs: un groupe
suisse dirigé par le Professeur E. Schlitter (Organische chemische
Anstalt der Universität, Basel) et un groupe franco-suisse comprenant le
Professeur V. Prelog, prix Nobel de Chimie (Ecole Polytechnique Fédérale
de Zurich), le Professeur M.M. Janot (Faculté de Pharmacie, Paris) et R.
Goutarel.
La découverte de l'ibogamine, un alcaloïde non-oxygéné, structure
de base des autres alcaloïdes de l'iboga, a été publiée,
conjointement, par C.A. Burckhardt, R. Goutarel, M.M. Janot et E.
Schlitter (Helv. Chim. Acta, 35, 1952, p. 642). 8
En utilisant la fusion alcaline de l'ibogaïne, le groupe de Schlitter
a isolé le 1, 2-diméthyl-3-éthyl-5-hydroxyindole (E. Schlitter, C.A.
Burckhardt, E. Gellert, Die Kalischmelze des Alkaloides Ibogain, Helv.
Chim. Acta, 36, 1953, p. 1337) 53, tandis
que le groupe franco-suisse (Structure de l'bogaine, R. Goutarel, M.M.
Janot, F. Mathys et V. Prelog, C. R. Acad. Sci., 237, 1953, p.
1718)28 caractérisait la 3-méthyl-5-éthylpyridine.
La combinaison de ces résultats a conduit R. Goutarel à proposer, en
1954, 27 une formule 1A qui
incluait tous les éléments de la structure de l'ibogaïne; la structure
définitive devait nécessairement comprendre un cinquième cycle formé
par une liaison entre C-17 ou un atome de carbone de la chaîne éthyle et
un autre carbone de la molécule (plus probablement C-16).
La formule définitive, 1B, a été établie par W.I. Taylor (M.
Bartlett et al. , 1958) 3
dans laquelle l'ibogaïne posséde une chaîne éthyle, selon l'étude des
produits de deshydrogénation séléniée de cet alcaloïde.
W.I. Taylor appartint au groupe franco-suisse avant de rejoindre l'équipe
du Professeur Schlitter dans les laboratoires Ciba-Geigy à Summit,
New-Jersey et a contribué, en particulier, à l'étude de la cinchonamine
et de la quinamine (R. Goutarel, V. Prelog and W.I. Taylor, Helv. Chim.
Acta, 33, 1950, p. 150, 164). 29
" La Recherche Clinique, celle qui porte
directement sur l'Homme malade, sera porteuse de grands espoirs."
Philippe LAZAR, Directeur général de L'INSERM (Institut National de
la Santé et de la Recherche Médicale,Madame Figaro, n° 14110,
88, (1990).
Historique (1864-1905)
Les recherches pharmacodynamiques et cliniques sur l'iboga et l'ibogaïne
peuvent être divisées en quatre périodes.
Henri BAILLON ,qui créa le genre Tabernanthe H. Bn, au Museum,
en 1889, et décrivit sous le nom de Tabernanthe iboga H. Bn, l'échantillon *
rapporté du Gabon par le Dr. GRIFFON DU BELLAY, chirurgien de la Marine,
écrit: "La racine de cette plante est la partie que les Gabonais
mangent. Ils la disent enivrante, aphrodisiaque et, avec elle, ils prétendent
qu'ils n'éprouvent aucun besoin de sommeil".1
Cependant, dès 1885, le père Henri NEU avait écrit dans un manuscrit
"Le Gabon" (Neu, 1885) 45:
-"La plupart des Européens (vivant au
Gabon) ont entendu parler de cette plante, employée dans les cérémonies
du fétichisme. Les indigènes se servent de la racine d'iboga, râpée et
infusée, comme d'un philtre puissant qui fait découvrir les choses cachées
et prévoir l'avenir. Celui qui en boit, sombre dans un sommeil profond,
pendant lequel il est obsédé de rêves continuels, qu'à son réveil, il
prend pour des réalités"...
C'est en 1901 que DYBOWSKY et LANDRIN (1901) 19
isolent des racines d'Iboga un alcaloïde cristallisé qu'ils nomment ibogaïne.
Applications thérapeutiques
La première étape des études pharmacodynamiques commence donc en
1901, avec PHISALIX (1901) 46qui
montre que chez le chien, cet alcaloïde agit principalement sur le SNC,
et provoque une ivresse rappelant l'ivresse alcoolique, ce qui sera
contredit plus tard.
Cette époque est caractérisée par les travaux des pharmacologues
français, LAMBERT, 1901, 32
1902,33 HECKEL, 190130
et POUCHET, 190547.
Le résultat fut que l'ibogaïne, utilisée en clinique, fut recommandée
comme un stimulant, dans les cas d'atonie cardiaque et de neurasthénie,
par POUCHET et CHEVALIER (1905) 46.
Cette période se termine en 1905, par la thèse en médecine, "De
l'Iboga et de l'ibogaïne" (de Clomesnil,1905), 9
soutenue à Paris par Mme de CLOSMENIL, fille de
LANDRIN, qui préconise l'utilisation du chlorhydrate d'ibogaïne, aux
doses de 10 à 30 mg par jour, dans la convalescence, la neurasthénie et
l'asthénie.
Ce sont donc les propriétés "défatigantes" de l'ibogaïne
qui ont surtout retenu l'attention des chercheurs à cette époque et il
faudra attendre près de 40 ans pour que l'étude de cet alcaloïde soit
reprise.
Etudes Pharmacodynamiques (1939-1950)
En 1941, RAYMOND-HAMET 51
publie une Note intitulée :"L'Iboga, drogue défatigante mal
connue," dans laquelle il montre que l'ibogaïne augmente la
sensibilité de l'animal à l'égard de l'adrénaline et met l'organisme
en état d'hypersympathicotonie, ce qu'il appellera plus tard un "sympathicosthénique,"
à l'opposé des yohimbines qui sont pour lui des
"sympathicolytiques."
A la même époque DELOURME-HOUDE prépare une thèse de Doctorat en
Pharmacie remarquable, qui sera soutenue après la guerre, en 1944. Dans
cette thèse, il discute des problèmes de l'iboga, en botanique, chimie,
pharmacodynamie. Il isole un nouvel alcaloïde qu'il nomme tabernanthine
(Delourme-Houdé, 1944) 14 (R1=H,
R2=OMe).
DELOURME-HOUDE a déterminé la toxicité de l'ibogaïne chez le cobaye
dont la DL 50 par voie intrapéritoneale
est évaluée à 82 mg/kg.
RAYMOND-HAMET avait, en 1941, montré l'activité sympathicosthénique
de l'ibogaïne, puis, que cet alcaloïde supprime les effets hypertenseurs
produits par l'occlusion des carotides, qu'il augmente l'hypertension
produite par la tyramine, et mit en évidence son action propre
hypotensive, confirmée par Melle SERO (1944). 58
Il montre que l'ibogaïne agit comme un véritable antagoniste des
substances sympatholytiques (Raymond-Hamet, 1939-1946).50
VINCENT et Melle SERO, de Montpellier, démontrent l'action inhibitrice
de l'iboga sur la cholinestérase du sérum (D. Vincent et I. Sero, 1942). 60
Auparavant, en 1939, WURMAN (1939) 61
avait publié une thèse de Doctorat en médecine, à Paris, intitulée
"Contribution à l'étude expérimentale et thérapeutique d'un
extrait de T. manii (syn. T. subsessilis), d'origine
gabonaise.
Cet extrait devait renfermer environ 6 % d'alcaloïdes totaux dont 4 %
d'ibogaïne d'après les dosages de RAYMOND-HAMET.
D'après WURMAN, 61 cet
extrait stimule l'hématopoïèse chez la souris et a une action
hypotensive.
Applications thérapeutiques: Lambarène (1939-1970)
C'est à cette époque, en 1939, qu'apparut sur le marché francais une
spécialité pharmaceutique, le Lambarène, en l'honneur du Dr
SCHWEITZER, à base d'un extrait sec de racines de Tabernanthe manii,
dosé à 0,20 g d'extrait par comprimé (soit env. 8 mg d'ibogaïne) dont
l'action thérapeutique est celle d'un "stimulant neuro-musculaire,
excitant les combustions cellulaires et effaçant la fatigue, indiqué en
cas de dépression, asthénie, convalescence, maladies infectieuses,
effort physique ou intellectuel anormal à fournir par un sujet sain. 2 à
4 comprimés par jour. Action rapide et prolongée non suivie de dépression.
Peut être administré aux hypertendus."
Le fait qu'il fut recommandé en cas d'effort physique ou intellectuel
à fournir par un sujet sain, intéressa rapidement les sportifs d'après-guerre
(Paris-Strasbourg à la marche, alpinisme, cyclisme, cross, etc.).
Haroun TAZIEFF, célèbre géologue et vulcanologue français,
directeur honoraire au CNRS, décrit ainsi l'expérience qu'il fit du
Lambarène dans son livre: "Le gouffre de la Pierre St-Martin"
(Arnaud Ed).
-"Vas-y, me dit André (médecin de l'expédition) ça te donnera
des forces. Et avale aussi ceci, ajouta-t-il en me tendant un comprimé.
-Crois-tu qu'il faille déjà en prendre ? ne vaudrait-il pas mieux réserver
ça pour les coups de pompe ?"
C'était du Lambarène, un excitant, un "dopant" qui devait
nous permettre de trouver dans nos corps épuisés la force nécessaire.
-Non, vas-y, il faut prévenir les coups de pompe. Nous en prendrons
d'autre tout-à-l'heure, régulièrement...
Nous avions avalé, à l'instant, notre troisième comprimé de Lambarène,
et un effet tonique se faisait sentir.
Je me hâtais, dopé au Lambarène, sautant d'un bloc à l'autre avec
une agilité retrouvée...
Je commençais, malgré le Lambarène, à ressentir durement la
fatigue, j'avais de la peine à escalader les blocs énormes qu'il fallait
redescendre ensuite aussitôt, pour attaquer le suivant, des crampes
insidieuses rampaient dans la partie antérieure des cuisses. Pourvu
qu'elles n'augmentent pas...
Je pris un nouveau Lambarène. Pendant qu'André escaladait l'échelle,
je me massais les jambes. En dix minutes, tout était en ordre et je
montais à mon tour sans difficulté...
Malgré le Lambarène que je venais d'avaler, je ne me sentais pas
loquace du tout. Le temps coulait. L'eau aussi. Une heure passa, l'effet
du Lambarène aussi...
Et, cette ultime journée, cette course effrénée à la découverte,
ces six heures de descentes et de grimpées, à coups de Lambarène, cette
journée ajoutée aux autres, terrible...
Seul, l'excitant nous avait permis de tenir. L'effet du dernier comprimé
passé, n'en ayant pas d'autres, je ne fus qu'un lamentable paquet de
viande misérablement pendu au bout d'un fil."
Le Lambarène disparut du marché vers 1966 et la vente de l'ibogaïne
fut interdite.
Depuis 1989, cet alcaloïde fait partir des produits dopants interdits
par le CIO, l'Union internationale du cyclisme et le Secrétariat d'Etat
de la Jeunesse et des Sports.
Etudes Pharmacodynamiques (1939s-1950s)
La 3ème période se situe à l'époque de la découverte, en 1952, de
la réserpine dans les Rauwolfias par SCHLITLER (J.M. Mueller, E.
Schlitter, H.J. Bein, 1952) 43
qui suscita un nouvel intérêt pour les plantes à alcaloïdes indoliques.
Les chimistes français se sont distingués dans ce domaine, en découvrant
de nouveaux alcaloïdes indoliques, et en établissant leurs structures,
mais je dois dire que les nouvelles recherches sur la pharmacodynamie de
l'iboga furent surtout le fait de pharmacologues étrangers.
On trouvera un exposé de ces travaux dans la thèse de PhD, soutenue
par DHAHIR (1971) 16, et dans
un article de J. DELOURME-HOUDE paru en 1977 dans Fitoterapia. (Gaignault,
1977) 21
La structure de l'ibogaïne en fait un dérivé de la sérotonine et
une indoloazépine. 26 C'est
cette comparaison avec la sérotonine qui fait l'objet principal de la thèse
de DHAHIR (1971).16
Dans sa thèse de PhD, au département de Pharmacologie et Toxicologie
de l'Université d'Indiana en 1971, 16
Dhahir a établi les toxicités aiguë et chronique de l'ibogaine
La DL 50 intragastrique
chez le Rat est de 327 mg/kg.
La DL 50 intrapéritonéale
chez le Rat est de 145 mg/kg.
La souris et le cobaye sont plus sensibles que le rat. La toxicité
n'est pas altérée par ingestion de 1 g/kg d'éthanol. L'alcool fait
disparaître le tremblement de l'animal ce qui est dû à son rôle dépresseur
vis-à-vis du SNC, annulant les effets stimulants de l'ibogaïne.
L'ivresse du chien signalée en 1901 par PHISALIX n'est donc pas
comparable à une ivresse alcoolique.
Des quantités d'alcool plus importantes (2 g/kg) augmentent légèrement
la toxicité de l'ibogaïne.
Le sulfate d'atropine, aux doses de 1 à 2 mg/kg, ne change pas la
toxicité de l'ibogaïne, mais fait disparaître l'ataxie, les
tremblements et la plupart des signes externes d'intoxication.
L'étude de la toxicité chronique montre, qu'administrée, pendant 30
jours, à une dose de 10 mg/kg en IP, l'ibogaïne n'a causé aucun dommage
au foie, aux reins, au cœur et au cerveau.
L'administration de 40 mg/kg pendant 12 jours à 10 rats ne produit
aucun dommage pathologique au foie et aux reins.
Ceci contraste avec la toxicité de la sérotonine, qui à des doses 4
fois moindres, produit de sérieux dommages aux reins: dilatation et dégénerescence
tubulaires et présence d'éosinophiles.
L'ibogaïne apparaît donc comme un alcaloïde peu toxique, en
particulier par voie orale, avec un large éventail thérapeutique, allant
de 10 à 50 mg, comme antidépresseur sur l'homme et, nous le verrons plus
tard, de 300 mg à 1 g, en ce qui concerne l'action onirique, les doses
toxiques étant voisines de celles de l'aspirine et de la quinine.
SCHNEIDER et REINEHART (1957) 54
analysent l'effet cardiovasculaire du chlorhydrate d'ibogaïne sur le
chien et le chat, et montrent, qu'aux doses de 2 à 5 mg/kg, l'ibogaïne
exerce des effets chronotrope et inotrope négatifs.
Le ralentissement du débit cardiaque est responsable de la chute de la
tension. Ces effets sont annulés par l'atropine.
GERSHON et LANG (1962) 22
suggèrent que le changement dans l'électrocardiogramme du chien
conscient, indique que l'ibogaïne accentue l'arythmie sinusale et
potentialise les effets du vague. Ils confirment ce qu'avait indiqué
RAYMOND-HAMET: l'ibogaïne potentialise l'hypertension provoquée par
l'adrénaline et la nor-adrénaline.
Ils font remarquer que l'activité chronotrope négative des alcaloïdes
indoliques est augmentée par introduction d'un groupe méthoxyle sur le
noyau indolique.
ZETLER et LESSAU (1972) 62
synthétisent deux azépino-indoles et les comparent à 4 alcaloïdes
indoliques. Ces composés ont des effets directs et non cholinergiques à
actions chronotrope et inotrope négatives.
Des études neuropharmacologiques sont entreprises par SCHNEIDER et
SIGG (1957) 55 utilisant le
cerveau isolé et l'encéphale isolé du chat, ainsi que des chats et des
chiens curarisés.
L'électro-encéphalogramme montre un syndrome d'éveil typique lorsque
2 à 5 mg/kg de Chlorhydrate d'ibogaïne sont donnés en IV. Ils suggèrent
que le point d'attaque de l'ibogaïne doit être dans la formation réticulée
ascendante.
Le prétraitement par l'atropine (2mg/kg) bloque cet effet éveillant
de l'ibogaïne. Il n'y a aucun effet sur la transmission neuromusculaire.
De nombreux chercheurs s'intéressent à la trémulation provoquée par
certains alcaloïdes indoliques, l'ibogaïne en particulier. Ce
tremblement est d'origine centrale et est supprimé par l'atropine.
D'autre part, SCHNEIDER explique l'effet potentialisateur de l'ibogaïne
sur la morphine par son action inhibitrice de la cholinesterase (1956). 56
Enfin, en 1972, dans une étude sur les effets de quelques drogues
ayant une activité sur le SNC, capables d'interagir avec la cæruloplasmine,
BARRAS et COULT (1972) 2
indiquent qu'à une concentration égale à celle du substrat, l'ibogaïne
inhibe 50 % de l'oxydation de la 5-hydroxytryptamine et catalyse
l'oxydation de la nor-adrénaline (200%) par la globuline cuprique du
plasma. Ils classent l'ibogaïne dans les hallucinogènes et notent
que le LSD produit les mêmes effets à une concentration dix fois
moindre.
Notons que NARANJO (1969) 44 explique
les propriétés défatigantes et antidépressives de l'ibogaïne en en
faisant un inhibiteur de la monoamine oxydase, IMAO.
Ajoutons que, plus récemment, en France, WEPIERRE (1977) 48
étudie l'influence de la tabernanthine, isomère de l'ibogaïne, sur les
paramètres cinétiques de renouvellement de la nor-adrénaline cardiaque
chez le rat en hypoxie. Cette hypoxie peut servir de modèle pour apprécier
l'action protectrice de cette subtance contre la fatigue.
D'autre part, à Gif-sur-Yvette, dans le Laboratoire de Physiologie
Nerveuse du CNRS, le Dr. NAQUET montre que la tabernanthine provoque, chez
le chat, une veille calme et prolongée, très différente de celle
provoquée par les amphétamines. (L. Da Costa, I. Sulklaper, R.
Naquet, Rev. EEG Neurophysiol. (1980), 10, 1, p.105). 11
Cette veille est suivie d'un sommeil à ondes lentes sans anomalies du
sommeil paradoxal, période du rêve (L. Da Costa, 1980). 12
1970-1990
Cette 3ème période dure environ 25 ans, mais il fallut attendre la 4ème
période, qui va des années 70 à nos jours, pour que soit connue, d'une
façon parfois clandestine, la nature des effets oniriques sur
l'homme, de l'iboga et de l'ibogaïne, d'une part, par les études
remarquables faites sur le terrain par les ethnologues du CNRS, O.
GOLLNHOFER ET R. SILLANS et de l'ORSTOM, J. BINET, sur le Bwiti
Mitsogho et son extension aux différents Bwitis des Fangs
(O. Gollnhofer et R. Sillans)25,26,4
et d'autre part, les recherches faites au Chili par Claudio NARANJO (1969)44
et en Amérique du Nord par Howard LOTSOF( 1985,
1986, 1989, 1991).35-40
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